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NPY、應(yīng)激與血管收縮

　　盡管NPY和NE通常同時(shí)釋放并且互相協(xié)作共同在交感神經(jīng)接頭處起作用，但是在不同的情況下，它們之間的釋放比例以及對(duì)于血管功能的調(diào)節(jié)是不同的。肌肉交感神經(jīng)處的興奮和急性應(yīng)激通常釋放NE，腎上腺激素的調(diào)節(jié)作用主要是維持動(dòng)脈血壓以及短時(shí)間內(nèi)收縮血管和心臟。當(dāng)然還包括β-腎上腺素的脂溶解作用，這被認(rèn)為是應(yīng)激導(dǎo)致人體體重下降的主要原因。而NPY是在長(zhǎng)期應(yīng)激或極度劇烈刺激下釋放的，如耗竭性的運(yùn)動(dòng)并伴有缺氧、新生兒分娩、強(qiáng)烈的恐慌后、暴露在酷寒之下。它導(dǎo)致了長(zhǎng)期的血管收縮，并且通過平滑肌的增殖而重構(gòu)血管。NPY還能刺激單核細(xì)胞遷移和激活，對(duì)T淋巴細(xì)胞功能的增強(qiáng)產(chǎn)生雙峰效應(yīng)，激活血小板，導(dǎo)致粥樣硬化。這些效應(yīng)表明NPY是一種具有長(zhǎng)期、慢性調(diào)節(jié)功能的物質(zhì)。 

　　Zukowska在冷應(yīng)激模型中發(fā)現(xiàn)大鼠血漿的NPY濃度增高。將大鼠暴露在冰水中2 h，發(fā)現(xiàn)平均動(dòng)脈壓和心率增加，腸系膜血流量減少，腸系膜血管阻力增加，這些變化在冰水刺激過后仍持續(xù)1 h。Y1受體拮抗劑BIBP3226抑制80％以上的血管收縮效應(yīng)。同樣，NPY作用于人的冠脈也導(dǎo)致劇烈的血管收縮，這和人的心理應(yīng)激產(chǎn)生的效果類似，都嚴(yán)重減少了冠脈的血流量。無(wú)論是人還是老鼠，應(yīng)激誘導(dǎo)的血漿NPY增加以及血管收縮反應(yīng)，都是男（雄）性大于女（雌）性。這種由性別引起的差別可能和男性激素能夠刺激NPY基因的表達(dá)有關(guān)。 

NPY與粥樣斑塊的形成

　　NPY除了能增強(qiáng)血管收縮，還能導(dǎo)致血管再狹窄。NPY對(duì)體外培養(yǎng)的原代血管平滑肌細(xì)胞具有明顯的增殖作用，Y1和Y5受體拮抗劑則能阻斷這一作用。研究表明，寒冷刺激能加重球囊擴(kuò)張損傷引起的粥樣斑塊樣血管阻塞（斑塊中包含脂質(zhì)沉淀、微血管和新生內(nèi)膜）。作用于損傷部位的NPY緩釋球（10 μg/14 d）能導(dǎo)致類似的嚴(yán)重的斑塊樣損傷，并且Y1受體拮抗劑能*阻斷這種由應(yīng)激或者NPY導(dǎo)致的血管阻塞。 

　　DPPIV抑制物和Y1受體激動(dòng)劑的功能一樣，都可阻止NPY1-36變?yōu)镹PY3-36，后者對(duì)Y2/Y5受體具有更高的親合力。因此，DPPIV抑制物能增強(qiáng)Y1受體介導(dǎo)的NPY效應(yīng)，使經(jīng)過球囊損傷后的頸動(dòng)脈*被粥樣斑塊阻塞，對(duì)照組結(jié)果則相反。DPPIV除了裂解NPY外，也裂解胰島素增敏激素GLP-1（7-36），將它變成無(wú)活性的GLP-1（9-36），因此DPPIV變成抗糖尿病藥物的靶點(diǎn)。從目前的對(duì)于血管再狹窄以及NPY/Y1受體在粥樣斑塊形成中的作用的認(rèn)識(shí)來(lái)看，糖尿病患者使用DPPIV抑制物作為治療藥物存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)。 

NPY與血小板

　　NPY造成血管阻塞的另外一個(gè)因素是血小板。這種無(wú)核細(xì)胞充滿了生長(zhǎng)因子，經(jīng)常存在于斑塊和血管損傷的周邊，直接或間接地參加了血管重構(gòu)。目前的研究表明，大鼠和某些小鼠的血小板及巨核細(xì)胞表達(dá)NPY。血小板不表達(dá)NPY的小鼠（C57BL/6）的股動(dòng)脈在球囊擴(kuò)張損傷后不易引起再狹窄，而血小板表達(dá)NPY的小鼠（SV129/X1）極易引起再狹窄。 

　　NPY基因敲除小鼠注入SV129/X1的血小板，結(jié)果顯示血小板源性的NPY明顯導(dǎo)致血管平滑肌的增生、新生內(nèi)膜的形成、單核巨噬細(xì)胞滲透到血管損傷處。免疫組化研究也表明NPY系統(tǒng)參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程。有趣的是，健康人的血小板不表達(dá)NPY，但在某些情況下，如心情沮喪以及一些有外周血管性疾病的人表達(dá)。 

NPY與血管生成

　　NPY介導(dǎo)的增殖不僅僅局限于血管粥樣斑塊樣重構(gòu)。Zukowska的研究表明，NPY主要通過激活Y2受體刺激正常血管的生成。體外實(shí)驗(yàn)表明，NPY能刺激內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖、遷移和管腔的形成。將大鼠的動(dòng)脈環(huán)包埋在膠原中，NPY能刺激它生長(zhǎng)出長(zhǎng)度和厚度與正常血管類似的血管芽。這個(gè)成長(zhǎng)過程在eNOS基因敲除小鼠中被阻斷，表明NPY介導(dǎo)的血管生長(zhǎng)是通過eNOS來(lái)完成的。NPY也誘導(dǎo)其他生長(zhǎng)因子的表達(dá)，如堿性成纖維生長(zhǎng)因子（bFGF）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），這些都是NPY引起效應(yīng)的一部分下游介質(zhì)。 

　　NPY誘導(dǎo)的增殖能造成血管粥樣斑塊的形成，但同時(shí)能讓缺血組織的血管實(shí)現(xiàn)再通。股動(dòng)脈阻塞誘導(dǎo)的下肢缺血能上調(diào)NPY、Y2/Y5受體和DPPIV的表達(dá)，并增加了靜脈中NPY的濃度。對(duì)于缺血組織用外源性局部的NPY處理（通過緩釋小球），在阻塞物下層形成新的毛細(xì)血管，在阻塞的股動(dòng)脈周圍形成新的肌動(dòng)脈，NPY通過這種方式改善血流及患肢功能。另外，NPY的類似促血管新生的作用在傷口修復(fù)中也被證實(shí)。老年人再生血管的能力減弱，NPY介導(dǎo)的血管新生能力也減弱，與之伴隨的是Y2受體及DPPIV的減少。NPY/Y2/DPPIV的促血管新生的功能，對(duì)缺血組織的血管再通、傷口愈合以及老年人的血管再生也許能成為一種新的治療方法。但NPY的這種作用也會(huì)造成腫瘤和視網(wǎng)膜的病理性血管再生。因此，在某些情況下Y2受體拮抗劑也能成為治療性藥物。 

NPY與血管內(nèi)皮細(xì)胞

　　NPY與血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系十分復(fù)雜。在體外實(shí)驗(yàn)中，NPY能使單層血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，在缺氧的情況下這種情況更嚴(yán)重，Y3受體在其中起到關(guān)鍵作用?？紤]到NPY可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生，是否由于細(xì)胞的增生導(dǎo)致局部缺氧而引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能不全，使細(xì)胞間連接松弛導(dǎo)致該結(jié)果，尚不清楚。zui近的研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞也表達(dá)Y1受體，同時(shí)它自己也表達(dá)NPY。因此，內(nèi)皮細(xì)胞很可能存在NPY的正反饋機(jī)制，即NPY通過與受體結(jié)合增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，而增加的鈣離子濃度又引發(fā)了一系列因子的釋放，比如NPY和內(nèi)皮素(ET-1）。因此，少量的局部范圍的NPY就可以對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞起到很強(qiáng)的作用。NPY對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的影響有可能是導(dǎo)致應(yīng)激性心血管疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 

研究意義

　　與應(yīng)激關(guān)系密切的NPY無(wú)論在外周還是在中樞都起著重要的調(diào)節(jié)作用，尤其和心血管系統(tǒng)的關(guān)系更為緊密。NPY在原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭、冠心病、糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中有著極其重要的病理生理學(xué)意義。NPY對(duì)心血管的調(diào)節(jié)，在應(yīng)激引起的心血管疾病中起重要作用，研究該調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)于臨床預(yù)防和治療一些心血管疾病具有重要的意義。 

抑郁誘因

　　美國(guó)密歇根大學(xué)研究人員證實(shí)，大腦中化學(xué)物質(zhì)神經(jīng)肽Ｙ水平較低者容易悲觀。研究人員希望，這一結(jié)論能幫助醫(yī)生盡早診斷抑郁癥等精神疾病并采取干預(yù)措施。 

　　研究報(bào)告由美國(guó)《普通精神病學(xué)文獻(xiàn)》月刊2011年2月號(hào)發(fā)表。研究人員從三種途徑求證神經(jīng)肽Ｙ水平與悲觀情緒的關(guān)聯(lián)。他們先把實(shí)驗(yàn)對(duì)象按神經(jīng)肽Ｙ水平高、中、低分為三組，讓他們看三類詞匯。一類是中性詞匯，如“物質(zhì)”；一類屬負(fù)面詞匯，如“謀殺者”；另一類是正面詞匯，如“希望”。 

　　前額葉皮層與情緒相關(guān)。功能性磁共振成像結(jié)果顯示，那些神經(jīng)肽Ｙ水平低的實(shí)驗(yàn)對(duì)象看到負(fù)面詞匯時(shí)前額葉皮層反應(yīng)強(qiáng)烈，而神經(jīng)肽Ｙ水平高者反應(yīng)弱得多。 

　　研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Ｙ水平低者接受注射前后反應(yīng)都更為負(fù)面，即他們?cè)陬A(yù)期痛感來(lái)臨時(shí)和切實(shí)感到疼痛后，情緒都會(huì)發(fā)生較大變化。 

　　密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)系專家、報(bào)告作者之一布賴恩•米基說，注射鹽溶液實(shí)驗(yàn)表明，神經(jīng)肽Ｙ水平低者比其他人更容易激活前額葉皮層，“即使在壓力尚不存在時(shí)”。研究人員發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者中神經(jīng)肽Ｙ水平低者比例較高。研究人員認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)有臨床意義。 

　　報(bào)告另一作者喬恩－卡爾•蘇維塔說，研究拓寬了對(duì)抑郁癥生理機(jī)制的了解，“找到一種生物標(biāo)志物……與患重度抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)”。 

　　研究人員說，現(xiàn)有治療抑郁癥的方法對(duì)不少患者不起作用，“以神經(jīng)肽Ｙ為生物標(biāo)志物的zui大潛在意義可能是可以指導(dǎo)開發(fā)全新抗抑郁癥藥物”。